• Stefanie Valbon
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Si vous êtes un peu comme moi, vous avez également passé beaucoup de temps à essayer de comprendre exactement comment notre corps est capable de fonctionner comme il le fait. Imaginez ceci. Le système immunitaire est votre mécanisme de défense interne, afin de vous fournir le bon niveau de protection, il a besoin de savoir ce qui est « amical » et ce qui ne l’est pas. C’est logique, non ? Mais comment ?

Je ne joue pas à des jeux informatiques en ligne, mais mon petit ami, Kevin, oui. Chaque fois que je le vois jouer à ces jeux, il y a généralement 50 petits avatars sur son écran d’ordinateur. Par miracle, il sait exactement qui est dans son équipe et qui il doit attaquer. Si Kevin envoyait son avatar « pouvoir meurtrier » vers le membre de son équipe, il serait malheureusement en mauvaise posture. Tuer l’un des membres de votre équipe diminue les chances globales du groupe de survivre. Voyez-vous où je veux en venir? EXACTEMENT, une « bataille » similaire se déroule à l’intérieur de votre corps.

Pensez à votre corps comme une équipe et à tout ce qu’il veut éliminer (comme les virus, les bactéries, le cancer) dans une autre équipe. Pour fonctionner correctement, votre système immunitaire doit être capable de faire la différence entre le soi (vos cellules natives) et le non-soi (l’autre équipe… les agents pathogènes et les cellules mutées). Astucieusement, notre système immunitaire met en place de nombreux niveaux de protection pour s’assurer qu’il gardera cette différence sous contrôle. Dans cet article, je parlerai de quelque chose qui me préoccupe beaucoup ces derniers temps, appelé la tolérance des lymphocytes T !

Soi vs non-soi

Si vous vous souvenez de mes derniers articles, les lymphocytes T sont des cellules immunitaires qui font partie du système immunitaire adaptatif. Ce système est composé de cellules spécialisées pour cibler une partie spécifique de l’agent pathogène avec lequel vous êtes infecté. Les cellules T ont différentes fonctions dans notre système immunitaire. Elles peuvent être considérées comme des cellules tueuses, celles qui tuent les cellules infectées ou mutées (à l’origine du cancer). Il peut s’agir de cellules auxiliaires, qui ont de nombreuses fonctions différentes, comme aider d’autres cellules immunitaires à fonctionner/à s’activer. Mais les lymphocytes T peuvent aussi avoir des fonctions régulatrices, dont je parlerai plus en détail à la fin de cet article.

Étant donné que les cellules T sont si efficaces pour éliminer/aider à éliminer une menace, elles doivent s’assurer qu’elles connaissent la différence entre soi et non-soi. Et c’est là que la tolérance entre en jeu ! La tolérance est la capacité du système immunitaire à ne pas répondre à vos cellules natives. Pourquoi? Eh bien, imaginez une cellule T tueuse ciblant les cellules de votre cœur. Si cette cellule T pense que les cellules cardiaques sont « non-soi », elle enverra toute sa puissance pour détruire cet « envahisseur ». Comme votre cœur n’est pas vraiment un « envahisseur », cela peut vous être très préjudiciable et, à terme, provoquer des maladies auto-immunes.

La maladie auto-immune est le résultat de votre système immunitaire pensant que vos propres cellules (soi) sont des étrangers (non-soi). Malheureusement, cela peut avoir de très mauvaises conséquences. Selon le tissu attaqué par ces cellules immunitaires défectueuses, différentes maladies auto-immunes peuvent survenir.

Maintenant, vous devez penser que la plupart des gens n’ont pas de troubles auto-immuns, nous devons donc avoir développé des moyens d’empêcher que ce scénario ne se produise. Et tu as raison ! Notre système immunitaire a différents mécanismes pour empêcher la génération/la fonction de ces cellules T auto-réactives.

Tolérance centrale

La première couche de protection se produit pendant le développement des lymphocytes T et s’appelle la tolérance centrale. Les cellules T se développent dans le thymus, l’organe le plus cool et le plus étonnant présent dans notre corps (c’est moi qui souligne). Cet organe est situé au-dessus de notre cœur et sa structure hautement organisée assure le bon développement des cellules T.

Les lymphocytes T possèdent un récepteur appelé récepteur des lymphocytes T (ou TCR), qui est très important pour reconnaître la menace à éliminer. Auparavant, j’ai mentionné comment nous pouvons générer un nombre extrêmement élevé de spécificités de TCR (c’est-à-dire un TCR spécifique à une petite partie du virus de la grippe, un TCR spécifique à une petite partie du SRAS-CoV-2, etc.). Ce processus peut cependant conduire à la génération de lymphocytes T porteurs d’un TCR spécifique d’une petite partie des… protéines cardiaques, par exemple.

Pour empêcher la libération de ces cellules nocives, les lymphocytes T vont « tester » leur spécificité TCR dans le thymus. Au cours de ce test, si les cellules T répondent fortement aux protéines du soi, elles sont supprimées. Le processus est très audacieux et implique l’expression d’un grand nombre de protéines différentes dans le thymus, qui autrement ne seraient pas présentes. Si vous voulez en savoir plus sur le processus, vous devriez lire cet excellent article de blog par Inge Wortel.

La tolérance centrale garantira que les cellules T répondant très fortement aux auto-protéines sont supprimées, deviennent insensibles ou acquièrent des fonctions de régulation. Cependant, comme nous le savons tous, chaque mécanisme peut avoir ses difficultés. Étant donné que le thymus fabrique BEAUCOUP de cellules T chaque jour, peut-être que quelques cellules T hautement auto-réactives seront libérées de cet organe.

Tolérance périphérique

Notre système immunitaire sait qu’avoir une seule couche de protection n’est jamais suffisant. Pour contrôler les cellules T auto-réactives qui ont « échappé » au thymus, le système immunitaire met en place une deuxième couche de protection appelée tolérance périphérique.

La tolérance périphérique se produit en dehors de votre organe préféré (c’est-à-dire en dehors du thymus). Une manière par laquelle la tolérance périphérique prévient les effets nocifs des cellules T auto-réactives consiste à supprimer ces cellules. Il peut également fournir des signaux qui maintiendront ces cellules T auto-réactives en vie mais dans un état de non-réponse, appelé anergie. Ces lymphocytes T pourraient être capables de « voir » les protéines du soi, mais ils ne peuvent pas attaquer vos propres cellules.

Il reste encore beaucoup à faire pour bien comprendre cet état anergique. Comme l’analyse des signaux/mécanismes exacts qui contrôlent ces cellules. Des questions telles que « pourquoi voulons-nous que ces cellules anergiques restent en vie? », « restent-elles insensibles pour toujours, ou quelque chose peut-il déclencher leur » retour « à un état fonctionnel? » sont encore présents dans l’esprit de nombreux scientifiques (et scientifiques en devenir, comme moi).

Un autre mécanisme de tolérance périphérique consiste à générer des cellules T régulatrices (Tregs). Tu te souviens quand je t’ai dit que Kevin sait exactement qui attaquer quand il joue aux jeux vidéo ? Imaginez que si à la place de Kevin, c’était moi qui jouais aux jeux vidéo. JE SUIS TRÈS MAUVAIS aux jeux vidéo. J’ai beaucoup de mal à savoir qui fait partie de mon équipe et qui ne l’est pas. Les membres de mon équipe se rendraient vite compte de ce « problème » et au lieu de donner à mon avatar de jeu vidéo des « capacités de tuer », ils me demanderaient gentiment d’avoir un pouvoir d’avatar différent (pour que je ne tue pas ma propre équipe).

Un processus similaire se produit avec notre système immunitaire. Une fois qu’il reconnaît les cellules T auto-réactives à la périphérie, il peut les modifier pour qu’elles aient des fonctions régulatrices (Treg). Les Tregs ont des capacités suppressives. Ils peuvent inhiber de nombreuses fonctions des lymphocytes T qui causeraient des dommages, et par conséquent ces cellules sont très importantes pour prévenir les maladies auto-immunes.

Il est important de noter que la génération de Tregs et l’établissement de l’état anergique peuvent également se produire dans le thymus, et font donc également partie de la tolérance centrale. Pour mon projet de doctorat, je me concentre sur la compréhension des différents aspects de la tolérance périphérique, et c’est pourquoi j’ai décidé de me concentrer sur cette deuxième partie. Gardez à l’esprit cependant que l’emplacement (c’est-à-dire thymus vs périphérique) est ce qui détermine si nous l’appelons tolérance centrale ou périphérique.

Comment pouvons-nous résoudre ce problème?

Le problème avec les maladies auto-immunes est que c’est notre propre corps qui « fait le bordel », donc cela peut rendre encore plus difficile pour les scientifiques de développer des traitements pour de telles maladies. Pourquoi? Eh bien, si vous avez une infection bactérienne, vous utilisez des thérapeutiques pour cibler les bactéries. Cependant, lorsque vous avez une maladie auto-immune et que vous ciblez le système immunitaire, différentes conséquences peuvent survenir. La diminution de la fonction de votre système immunitaire peut vous rendre plus sensible aux infections et au cancer, par exemple. Par conséquent, nous devons réfléchir à des moyens de cibler spécifiquement les «mauvaises» cellules immunitaires, celles qui ciblent les protéines du soi, et de ne pas diminuer globalement la fonction des cellules immunitaires. Et cela peut être très difficile.

La tolérance des cellules T est le mécanisme par lequel notre système immunitaire empêche la génération/la fonction de cellules T hautement auto-réactives, inhibant finalement le développement de maladies auto-immunes. L’étonnant équilibre qui permet la génération de lymphocytes T spécifiques à de nombreux agents pathogènes différents, tout en s’assurant qu’ils n’attaqueront pas notre propre corps, est l’une des raisons pour lesquelles notre système immunitaire est si performant !

De la part de vos immunologistes (FYI),

Stéfanie Valbon

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